康熙二十四年(公元1685年)，年仅27岁的施世纶就任泰州知州。康熙二十八年，他被提拔为扬州知府。当时，扬州一带民间争讼颇多，但施世纶经办的案件，既无久拖不决，更无冤假错案，他长于断案的美名由此远播。
施世纶为官几十载，始终廉己恤民，刚正不阿，身体力行，勤于政事，深受民众爱戴，曾被康熙皇帝誉为“天下第一清官”。
康熙三十二年(公元1693年)，施世纶升任江宁知府，管辖上元、江宁等八个县。他到任后，立即革除旧规，严惩贪吏，民众安居乐业。
就在这时，他的父亲施琅病故，按礼制他必须离职三年，回家丁忧守孝。他临行之日，数万民众伏道挽留，舍不得他离去。他自然无法允请，于是民众就每人自捐一文钱，在府衙门前建亭以示怀念，取名“一文亭”。
捐钱的民众说：“施大人为民父母，却不滥取民一文，我等自捐一文建一文亭，就是永远记住这个一文不取的清官啊!”这个故事在《清史稿·施世纶传》中有所记载。
施世纶晚年曾任江苏漕运总督，这个职位在一些贪官看来是个肥缺，他的几个前任岁入白银都在百万两以上。
施世纶不但分文不取，仅靠薪俸度日，而且身体力行，深入漕运基层，整肃漕运中的敲诈克扣、藏货纳赃、中饱私囊等痼疾，使漕政风气焕然一新。康熙帝闻知后，感叹说：“施世纶真乃天下第一清官也!”
有一年，施世纶奉命去陕西协助陕甘总督鄂海督办军饷，时逢陕西大旱，饥荒严重。在督办军饷时，他发现鄂海和西安、凤翔两地知府借灾情大肆贪污，导致当地粮食储备空虚，于是立即具疏参劾。
鄂海得知施世纶的儿子在任知府，归自己管辖的消息后，便以此要挟，暗示施世纶若参劾，即要他儿子的性命。
施世纶坦然一笑，厉声斥责说：“我从做官那天起，连自己的命都不看在眼里，还怕你谋害我儿子吗?”他坚持上疏，鄂海等人后来受到了惩办。
由于长期劳累，施世纶早已病患缠身，康熙六十一年四月，他向朝廷辞官，但被康熙挽留。同年五月，施世纶卒于淮安任上，终年64岁。