但形势毕竟有了变化，和珅当然也有所担心，害怕嘉庆日后会处治他，于是采取了相应的对策。首先，他极力限制嘉庆培植、任用自己的人。
嘉庆即位后，他的老师时任广东巡抚的朱珪进颂册，本来很正常，和珅却在乾隆面前告了朱珪一状，大加指摘，乾隆未予理睬。
不久，乾隆准备召朱珪回京，升任大学士，和珅感到这是对自己的极大威胁。当嘉庆写诗向老师表示祝贺时，和珅便迫不及待地拿着尚未写完的诗稿，向乾隆告嘉庆的状，诬称“嗣皇帝欲市恩于师傅”。
这一次，乾隆生气了，问身旁的军机大臣董诰：“这在法律上属于什么行为?”
幸亏董诰跪谏：“圣主无过言”，乾隆才作罢。但是，朱珪内召升用一事终于寝命未发，而且和珅随即又找了个借口鼓动乾隆把已任两广总督的朱珪降调为安徽巡抚。
后来，朱珪先后升授兵部尚书和吏部尚书，本应回京供职，但和珅始终不简放新任安徽巡抚，使朱珪只得继续署任，不能交卸。同时，和珅又将其老师吴省兰派到嘉庆身边，名义上是帮助嘉庆整理诗稿，实则监视嘉庆的言行。
嘉庆皇帝城府很深，他知道只要太上皇乾隆还活着，就动不了和珅，而且和珅在很大程度上可以左右乾隆的旨意，弄不好反而于己不利，所以他韬光养晦，事事顺从太上皇，不发表自己的见解，政事不做任何更张，实际上就是容忍和珅继续专权，只把和珅的一举一动看在眼里，却丝毫不动声色。当有人向他说和珅不好时，他反而批评说，我正要依靠和珅来治理国家，你们为什么要反对他呢?甚至有事要奏明乾隆，嘉庆也有意托和珅代奏，表示对和珅充分信任。经过一段时间的相互试探，嘉庆终于将和珅麻痹了。
嘉庆二年(1797)，领班军机大臣阿桂病故，和珅顺理成章地成了领班军机大臣。这时，大学士王杰因看不惯和珅已称病告退，董诰丁忧回了老家，和珅在军机处说一不二，可以任意呼风唤雨了。加之，乾隆日益老迈，记忆力下降，“昨日之事，今日辄忘，早间所行，晚或不省”。和珅出纳帝命，口衔天宪，颐指气使，为所欲为，“封擅甚于前日，人皆侧目，莫敢谁何”。
但是，盛极而衰，和珅的好运已经到头了。一进入嘉庆朝，和珅就接二连三地遭受家庭的不幸。嘉庆元年七月，被和珅视若掌上明珠的次子才两岁就夭折了。一个月后，其情同手足的弟弟和琳在贵州军营染受瘴气身亡，使和珅如失臂膀，打击很大。次年，和珅又添新痛，他唯一的孙子又夭折了。
到了嘉庆三年二月，结发妻子冯氏也撒手而去，和珅虽姬妾如云，但与冯氏感情很深，他曾写下多首诗悼念亡妻，其中有“今日我哭伊，他年谁送我”之句。斯言如谶，在连续三年家中死去四个亲人后，和珅本人的死期也不远了。
嘉庆四年正月初三日(1799年2月7日)辰刻，八十九岁高龄的乾隆寿终正寝，和珅的靠山顷刻间倒下了，嘉庆已经无所顾忌了。但是，嘉庆没有马上对和珅动手，当天还任命和珅与睿亲王淳颖等一起总理丧仪大事。
不过，也就在同一天，嘉庆在悲痛忙乱之中仍不忘传旨召他的老师朱珪即速回京，就已经发出信号了。
初四日，嘉庆专门发了一道上谕，谴责前方镇压白莲教起义的将帅“惟思玩兵养寇，藉以冒功升赏”，矛头已直指后台的和珅。当天，即突然解除了和珅、福长安的军机大臣之职，命其昼夜在大内守灵，不许出入，隔断二人与外界的联系，将其软禁在宫中。
初五日，给事中王念孙、御史广兴等纷纷上疏，弹劾和珅种种不法情状，这可能是经嘉庆特别授意的。
初八日，在公布太上皇乾隆遗诏的同时，嘉庆宣布革除和珅、福长安的一切职务，交由刑部收监，并命成亲王永、仪亲王永璇、额附拉旺多尔济、定亲王绵恩及大学士刘墉、董诰，兵部尚书庆桂等负责查抄其家产，会同审讯。
十一日，在初步查抄、审讯后，嘉庆宣布了和珅的二十大罪状，主要有欺君罔上、压搁军报、任用私人、僭越制度、贪婪聚敛等，并通报各省督抚，命其讨论定罪，也就是要他们都表个态。
嘉庆在上谕中处处谴责和珅获罪于先皇乾隆，那么在大丧期间处置这位先皇的宠臣也就名正言顺了。
正月十六日，直隶总督胡季堂议覆奏折首先上达，折中称“和珅丧心病狂，目无君上，蠹国病民，贪黩*，真一无耻小人”，请皇上“特颁谕旨，立将和珅照大逆律押赴市曹，凌迟处死”。
嘉庆御批：“在京文武三品以上官员并翰詹科道悉心妥议具奏”，若有不同意见，“自行封奏亦可”。实际上，就是以此折定下了基调。同时，嘉庆又发布了一道上谕，重申和珅的二十大罪状，并有所补充。
正月十八日(1799年2月22日)，在京文武大臣会议，奏请将“和珅照大逆律凌迟处死，福长安照朋党拟斩，请即行正法。”
嘉庆表示，和珅罪有应得，怎么处治都不过分，但考虑到他曾任首辅大臣，为国体起见，于万无可贷之中引入议亲议贵之条，免其肆市，加恩赐令自尽。福长安改为斩监候，但要让他在牢房里跪视和珅自尽。就这样，刚刚亲政的嘉庆，仅用半个月的时间就把和珅这位盘踞庙堂数十年的先朝宠臣收拾掉了。
首恶既除，嘉庆马上收兵。除和珅的亲信伊江阿、吴省钦等人受到处分外，嘉庆下令对其余由和珅保举升迁或曾对和珅贿赂奉迎者均不予追究株连，免兴大狱，保证了政局的稳定。
处决和珅以后，各地督抚议覆的奏折才陆续到达。这些督抚大员不论平日与和珅关系亲疏，都知道和珅已难逃一死，因此除两广总督吉庆、云南巡抚江兰稍涉含混外，其余都称和珅罪大恶极，应立正典刑。
嘉庆在对这些奏折的御批中多次表白自己处置和珅乃迫不得已，“朕不得已之苦衷，天下臣民当共知耳”，“此事实不容已。知我非我，自有公论”。
其中，在江西巡抚张诚基奏折上的批示最为明白不过：“朕若不除和珅，天下人只知有和珅，不知有朕”。嘉庆感到，和珅对神圣的君权构成了威胁，就只有毫不留情地铲除他。
但是，和珅贪名太甚，后世谈论更多的则是他的财富。那么，和珅的家产到底有多少呢?对此传说不一。有人说其抄没家产估计值银二亿二千万两，此说影响最大，甚至被一些学者在研究中采用。
《清稗类钞》竟称“籍没家产，至八百兆有奇”，即八亿两以上。这显然是不可能的，当时全国的财政收入每年也只有七千万两左右，和珅再贪，也不可能在二十余年里聚敛到相当于全国十几年财政收入总和的财富。
根据现存档案统计，和珅被抄家时，除抄没的各处住宅、花园外，共抄出各色银三百余万两(折合库平银二百八十三万余两)，金三万二千余两，各处土地一千余顷即十余万亩，各处收租房屋一千余间，当铺、银号多处，以及各种珠宝、衣物等，其家产总值约近一千万两。这与上谕所讲基本吻合，虽然在办理过程中，嘉庆指示“不必过于株连搜求”，但也不可能有多少遗漏。
和珅能够长期把持朝政，权倾中外，千方百计地聚敛起巨额家产，富甲天下，靠的是乾隆非同寻常的恩宠。一旦失去了乾隆这一靠山和寄主，不可一世的和珅也就成了断了线的风筝。
当和珅待罪狱中，对着窗外元宵之夜的明月，曾感悔赋诗“对景伤前事，怀才误此身”，但到底是谁误了他呢?
据说和珅性格诙谐，爱开玩笑，不料最终他和自己开了一个最大的玩笑，其绝命诗云“五十年来梦幻真”——一场梦而已。