周瑜少与孙策交好，21岁起随孙策奔赴战场平定江东，后孙策遇刺身亡，孙权继任，周瑜将兵赴丧，以中护军的身份与长史张昭共掌众事。
建安十三年(208年)，周瑜率江东孙氏集团军队与刘备军队联合，赤壁之战大败曹军，由此奠定了三分天下的基础。
建安十四年(209年)，拜偏将军领南郡太守。
建安十五年(公元210年)病逝于巴丘(今湖南岳阳)，年仅36岁。
正史上周瑜“性度恢廓”“实奇才也”，孙权称赞周瑜有“王佐之资"，范成大誉之为“世间豪杰英雄士、江左风流美丈夫”。宋徽宗时追尊其为平虏伯。位列唐武庙六十四将、宋武庙七十二将之一。
官宦世家
周瑜出身士族，堂祖父周景、堂叔周忠，都官居汉太尉之职。其父周异，曾任洛阳令。周瑜本人身材高大、相貌俊美，志向远大。孙策和周瑜同岁，交往甚密。
初平元年(190年)，孙坚兵讨董卓时，家人移居舒县。周瑜让出路南的大宅院供孙家居住，且登堂拜见孙策的母亲，两家交好。周瑜和孙策在此广交江南名士，很有声誉。
丹阳借兵
初平二年(191年)，孙坚死后，孙策继承父志，统率部卒。周瑜从父周尚为丹阳太守。正好孙策入历阳(今安徽和县西北)，将要东渡，于是写信给周瑜。周瑜率兵迎接孙策，给他以大力支持。孙策十分喜悦，说：“我有了你，事就成了。”
于是，二人协同作战，先克横江(今安徽和县东南长江北岸)、当利(今安徽和县东，当利水入江处)，接着挥师渡江，进攻秣陵(今南京江宁秣陵关)，打败了笮融、薛礼，转而攻占湖孰(今南京江宁湖熟镇)、江乘，进入曲阿(今江苏丹阳)，兴平二年(195年)，逼走刘繇(参见孙策平江东之战)。当时孙策部众已发展到几万人。他对周瑜说：“我用这支队伍攻取吴郡、会稽郡，平定山越，已经足够了，你回去镇守丹阳。”于是，周瑜率部回到丹阳。
不久，袁术派其堂弟袁胤取代周尚任丹阳太守，周瑜随周尚到了寿春(今安徽寿县)。袁术发现周瑜有才，便欲收罗周瑜为已将。周瑜看出袁术最终不会有什么成就，所以只请求做居巢县长，欲借机回江东，袁术同意了周瑜的请求。
官居要职
建安三年(198年)，周瑜经居巢回到吴郡(今江苏苏州)。孙策闻周瑜归来，亲自出迎，授周瑜建威中郎将，调拨给他士兵两千人，战骑五十匹。此外，孙策还赐给周瑜鼓吹乐队，替周瑜修建住所，赏赐之厚，无人能与之相比。孙策还在发布的命令中说：“周公瑾雄姿英发，才能绝伦，和我有总角之好，骨肉之情。在丹阳时，他率领兵众，调发船粮相助于我，使我能成就大事，论功酬德，今天的赏赐还远不能回报他在关键时刻给我的支持呢!”周瑜时年二十四岁，吴郡人皆称之为周郎。
因庐江一带，士民向来佩服周瑜的恩德信义，于是孙策命他出守牛渚、后来又兼任春谷长。不久，孙策要攻打荆州，拜周瑜为中护军，兼任江夏(治湖北新州西)太守，随军征讨。周瑜、孙策攻破皖城，得到桥公两个女儿，皆国色天姿。孙策自娶大乔，周瑜娶小乔。孙策对周瑜说：“桥公之女，虽经战乱流离之苦，但得我们二人作女婿，也足可庆幸了。”接着进攻寻阳，败刘勋，然后讨江夏，又回兵平定豫章(今江西南昌)、庐陵(今江西吉安)。周瑜留下来镇守巴丘。
安邦重臣
建安五年(200年)四月，孙策遇刺身亡，时年26岁，临终把军国大事托付孙权。时孙权只有会稽、吴郡、丹阳、豫章、庐陵数郡，其偏远险要之处也尚未全附。天下英雄豪杰散在各个州郡，并未和孙氏建立起君臣之间相互依赖的关系。关键时刻，首先出面支持孙权的是张昭、周瑜、吕范、程普等人。周瑜从外地带兵前来奔丧，留在吴郡孙权身边任中护军。他握有重兵，用君臣之礼对待孙权，同长史张昭共同掌管军政大事。
曹操在官渡之战打败袁绍后，在公元202年(建安七年)，下书责令孙权，让孙权把儿子送到曹操这里来做人质。孙权不愿受制于人，便召集群臣会商。大臣们众说纷纭，张昭、秦松等重臣，犹豫再三，不能决断。
孙权本意虽不想送人质，但由于没有得到强有力的支持，也有点举棋不定。于是，他只带周瑜一人到母亲面前议定此事。
周瑜立场坚定，坚决反对送人质，他给孙权分析利害说：“当年楚君刚被封到荆山的边上时，地方不够百里。他的后辈贤能，扩张土地，开拓疆域，在郢都建立根基，占据荆扬之地，直到南海。子孙代代相传，延续九百多年。现在将军您继承父兄的余威旧业，统御六郡，兵精粮足，战士们士气旺盛。而且，铸山为铜，煮海为盐，人心安定，士风强劲，可以说所向无敌，为什么要送质于人呢?人质一到曹操手下，我们就不得不与曹操相呼应，也就必然受制于曹氏。那时，我们所能得到的最大的利益，也不过就是一方侯印、十几个仆人、几辆车、几匹马罢了，哪能跟我们自己创建功业，称孤道寡相提并论呢?为今之计，最好是不送人质，先静观曹操的动向和变化。如果曹操能遵守道义，拯救天下，那时我们再归附也不晚;如果曹操骄纵，图谋生乱玩火必自焚，将军您只要静待天命即可，为何要送质于人呢?”
周瑜这番话，说到了孙权心里。孙权的母亲也认为该这样做，她对孙权说：“公瑾的话有道理，他比你哥哥只小1个月，我一向把他当儿子对待，你该把他当成兄长才是。”孙权便没给曹操送人质。
对于孙氏，周瑜说得上忠贞不二。《江表传》记载，曹操想使周瑜为自己所用，曾派善于辩说的蒋干前去游说周瑜，周瑜既十分坚决的回绝了蒋干。天下的士人，因此愈加佩服周瑜。
建安十一年(206年)，周瑜率孙瑜等讨伐麻、保二屯，斩其首领，俘万余人。江夏太守黄祖遣部将邓龙率数千人进攻柴桑，周瑜率军反击，俘虏了邓龙。
火烧赤壁
建安十三年(208年)秋天，曹操率军南侵，占领荆州，曹操向孙权进逼。大军压境之际，孙权本意与曹操一战，向下询问计策。然而孙权的大臣们出现了主和、主战两派，重臣谋士张昭和秦松更是支持投降曹操。于是鲁肃劝孙权招回在鄱阳的周瑜。
周瑜回到孙权身边，向孙权分析曹操与孙权两军的胜败关键，先是指出：曹军远途跋涉，疲惫不堪;天气寒冷，马没有草吃;北方人惯习陆战不擅水战，水土不服;马超、韩遂尚在关西，为曹操的后患。既而进一步分析了曹军的实际力量，指出来自中原的曹军不过十五六万，而且所得刘表新降的七八万人，人心并不向曹。孙权感叹道：“这是老天把你赐给我了，子布、文表等人各怀私心，只有只有你和子敬二人的意见与我相同啊!”
孙权最终下定决心，拔剑砍掉桌子一角，说：“再有敢说投降的人，就像这个桌子一样!”
孙权命周瑜及程普等领三万人抗曹，途中在赤壁两军遇上，曹操军因有疾病，又不习水性，初战便败退，曹操引军至江北。周瑜便与刘备军在南岸设营，双方对峙。周瑜部将黄盖建议用火计将曹军打败，周瑜认为可行，命黄盖诈降。曹操果然中计，船舰全被烧毁，曹操北还南郡。
周瑜怎么死的?命陨巴丘
周瑜又与程普进军南郡，和曹仁隔江相持。两军尚未交锋，周瑜先派甘宁前去占据夷陵。曹仁分出一部分兵马包围了甘宁，甘宁向周瑜告急。周瑜采用了吕蒙的计谋，留下凌统守卫后方，亲带吕蒙去救甘宁，解除了甘宁之围。
周瑜率兵屯驻北岸，约定日期大战曹仁。周瑜亲自骑马督战，被飞箭射中右胁，伤势严重，退兵回营。曹仁闻周瑜卧病在床，亲自督帅士兵上阵攻击吴兵。周瑜奋身而起，巡视各营，激励将士杀敌，曹仁只好退走。
孙权任命周瑜为偏将军，兼仁南郡太守，并把下隽、汉昌、州陵作为他的奉邑，让他屯兵于江陵。
赤壁之战后，周瑜向孙权献计软禁刘备，直接管理刘备阵营的军队部属，但孙权不同意。
建安十五年(210年)，孙权批准了周瑜提出征伐益州的方案，但在周瑜赶回驻地江陵，准备出征的路上时得了重病，最终卒于巴丘，时年三十六岁。
孙权听闻哭泣道："公瑾有王佐之资，然而寿命短促，我还能依赖什么呢?”又亲自穿上丧服为周瑜举哀，感动左右。周瑜的灵柩运回吴郡时，孙权到芜湖亲迎，各项丧葬费用，全由国家支付。
孙权称帝后，对公卿说：“如果没有公瑾，我是当不上皇帝的。”