明世宗死后，由他的儿子朱载继位，改年号为隆庆，这就是历史上的明穆宗。
这一次皇帝的更替和以前皇帝的更替一样，又给下面的大臣有一个革除弊政的机会。张居正就利用这种机会，进行了一场改革运动。
张居正很早就走上了宦途。一开始，他在翰林院任编修，当时正是严嵩当权的时候，他看到天下群盗涌起，贪风不止的局面，感到国家的形势很不妙。
他认为这种形势非得有一个磊落奇伟的人不可，只有这样，不拘常规才能廓清天下这种混乱的局而。但是，当时皇帝昏庸，奸臣执掌朝政，他的思想也就比较悲观，认为世上即使有这种磊落奇伟的人，当政的皇上也未必了解他，即使了解他也未必肯起用。这样，张居正就只在翰林院当了7年的编修 ,然后就称病辞宫回家了，在家里闭门读书。
就这样，张居正在家整整又读了6年书，由于他的父亲很希望他能够在政治上有所建树 ,他只得又进京当官，任国子监司业。张居正的性格比较深沉，而且很有胆略，这次进京后 ,他就怀有更大的抱负。
在办完公事之后，他就注意研讨历代盛哀兴亡的历史经验教训，留心观察社会现实。明穆宗登位那年，他就被遴选入放内阁。第二年，他针对世宗以来的种种弊端，向穆宗上了一逍奏疏，指出当时朝政己经是积习成弊，颓废不振了，如果不及早实行一些改革，结果会积重难返。
张居正在那逬奏疏中陈述了他的一些政治主张，是很有见识的，在当时也是势在必行的 ,穆宗皇帝对这个也深表赞赏，可借的是他在位仅6年就去世了，那时候，张居正还不是内阁首辅，所以他这些主张暂时不能得到实行。
穆宗去世后，由太子朱翊钧继承了帝位，开始了明神宗治天下的时代。这时，张居正联络宦宫冯保，撵走内阁的首辅高拱，在皇太后的支持下，出任了内阁首辅，拥戴着10岁的神宗小皇帝。
张居正己经大权在握，年幼的小皇帝又对他言听计从，于是，张居正就把他昔日的政治主张，在祌宗统治的时候，逐一地付诸实施，掀起了一番雷厉风行的政治改革。
张居正改革首先整饬吏治，他认为当时朝野拖沓成风，吏治不清。于是，他就提出了考核吏治，要求为宫清廉，政治清平，让老百姓过上安足的生活。他又制定出一套考核官吏政绩的办法，通过考勤，来分別官员们的勤惰、贤愚的状况，把那些办事拖拉的官员亳不留情地罢免或者黜陟了。
张居正在选拔和任用官吏的时候，主张唯才是用，不受毁誉、亲疏关系的影响，人要有真才实学，就加以破格重用。对那些没有军功，能力又十分低下的，即使是皇亲贵戚，也决不滥封爵位，轻授官职，这样就使整个官僚机构不十分庞大。
张居正在改革的过程中，为了改变赋役严重不均的状况，减轻无地或者少地农民的赋税，后来又下令在全国推行“一条鞭法”。这样，又为明政府的财政增加了不少收入，也减轻了农民的许多负担。
张居正在进行这些改革的同时，还做了许多加强边防的工作。明神宗时发生庚戌之变 ,那时，张居正也在北京，他目睹了俺答军队围困北京的局而，他内心深有感触，他就决心对边防加以整顿，加强力量。
俺答汗的部落多，力量强大，历来是明朝北部边塞的劲敌。庚戌之变发生后，明朝又和俺答部发生过几次交锋，当时在边境的老百姓一直都深受战乱骚扰之害。
在穆宗在位第四年的时候，俺答汗把外孙女三娘子从她的未婚夫袄儿都司手里抢来做为自己的妻子，为了消除袄儿都司的怨恨，又将自己的孙子把汗那吉的未婚妻赏给了袄儿都司。
这下子触犯了把汗那吉，他在恼怒气愤之下，联络部属阿力哥等人，一起跑到大同归附明总督王崇古那里。王崇古一面善意款留，另方面派人上报朝廷，请求优抚把汗那吉他们。
他的建议得到了张居正的赞赏，就极力主张采纳王崇古的建议。于是，明政府封把汗那吉为指挥，阿力哥为正千户。 事情发生后，俺答汗会集各部人马，重兵压境，要求明朝遗还把汗那吉。当俺答汗得知孙儿把汗那吉归顺后受到明王朝的礼遇，心中也就十分喜悦，就从此息兵和好了。
后来，张居正的父亲死了，按照当时的风俗，他必须离职守丧尽孝三年。当时祌宗小皇帝还很年轻，治国没有经验，而且张居正也不甘心因守孝的事，中断自己谋划已久的政治改革。
于是，由皇帝出面，下诏书挽留，说是公务需要，不必离职守丧，这在当时是被看作 “夺情”的。这一来，一些反对改革的政敌就用这个做借口，趁机群起而攻之。
张居正虽然有宦宫冯保和皇太后的支持，最后由明祌宗做出裁决，把这些反对派惩处了结了，但反对派们的斗争没有止息，张居正就是在多方阻挠和诽议的情况下，推行他的政治改革的。
祌宗十年时，张居正死了。他死后不久，就又遭到反对派的诬陷，结果封号被革除了 ，家产也被抄没。他的长子张敬修被逼自杀，次子张嗣修和他几个孙儿被发配到边远地区充军。就这样，在他执政10年间所进行的一些改革，像皂沫一样地幻灭了。